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Em uma excursão escolar, Petra Parker é picada por uma aranha geneticamente modificada e ganha superpoderes como força ampliada, agilidade e teias orgânicas. Enquanto isso, Nora, mãe de sua melhor amiga Harriet, testa um composto químico em si mesma para salvar o contrato militar de sua empresa, a Oscorp. A fórmula a enlouquece, transformando-a na perigosa vilã "Duende Verde". Para impressionar Marius John Watson, seu interesse amoroso, Petra entra em uma luta clandestina. Ela vence, mas é enganada no pagamento. Como revanchismo, ela deixa uma ladra fugir — a mesma criminosa que, logo depois, assassina sua Tia Benita. Consumida pela culpa, Petra decide usar seus poderes para combater o crime como a "Mulher-Aranha". Ela consegue um emprego com J. Jona Jameson, a rígida editora do Clarim Diário, vendendo fotos secretas da heroína. Nora, agora totalmente insana, assassina a diretoria da Oscorp durante o festival do Dia da Unidade. A Mulher-Aranha intervém e salva Marius John. Mais tarde, no jantar de Ação de Graças, Nora descobre a identidade de Petra ao notar um ferimento nela. Para torturá-la, a vilã interna o Tio Marc após um ataque e, usando o ciúme de Harriet, descobre o ponto fraco da heroína: seu amor por Marius John. ​Nora sequestra Marius John e um bondinho cheio de crianças, jogando-os da ponte Queensboro. Petra consegue salvar a todos, mas é arrastada para uma luta brutal em um prédio abandonado. Nora tenta empalar Petra pelas costas com seu planador. Avisada pelo seu sentido aranha, Petra se esquiva, e o planador atinge mortalmente a própria Nora, que pede para Petra proteger seu segredo antes de morrer. ​No funeral, Harriet jura vingança contra a Mulher-Aranha. Marius John se declara para Petra, mas ela, para protegê-lo de seus inimigos, esconde seus sentimentos e diz que podem ser apenas amigos. Ao se afastar, Petra aceita seu fardo lembrando das palavras de Benita: "Com grandes poderes vêm grandes responsabilidades".